暴发性肝衰竭在我国由乙型肝炎引起者占绝大多数，而暴发性肝衰竭的病因多种多样，根据病原可分为感染性、毒素性、代谢性等许多因素等，这三种因素最容易导致暴发性肝衰竭的发生。具体致病原因详见以下列举：
1、感染性
(1)肝炎病毒：研究发现肝炎病毒有7种，单纯HAV感染很少引起暴发性肝衰竭，其危险性约为0.01%～0.1%，但甲型肝炎合并其他慢性肝炎时发生暴发性肝衰竭的危险性明显增加。单独HBV感染或HDV同时感染是发生暴发性肝衰竭的主要原因。
(2)其他病毒感染：免疫低下、免疫抑制、新生儿及AIDS患者感染其他病毒也可导致暴发性肝衰竭。如单纯疱疹病毒感染，尤其是新生儿的播散性感染及免疫功能低下者可导致致死性的暴发性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-带状疱疹病毒，可导致水痘性肝炎，发生暴发性肝衰竭。其他如巨细胞病毒、副黏病毒感染也可导致暴发性肝衰竭。
2、毒素性
(1)药物的特异质反应：许多药物可引起暴发性肝衰竭，其中常见的药物有麻醉药氟烷、异氟烷、甲氧氟氟氟烷、氯仿等，抗结核药物如异烟肼、利福平，抗抑郁药如苯乙肼及苯妥因钠、可卡因、氯丙嗪等，抗凝药、非固醇类雄激素拮抗药、酒精中毒治疗药、娱乐性药物“舞蹈药”、降压药、抗癫痫药等。
(2)毒性反应：对乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常见的药物之一，也是欧美国家暴发性肝衰竭发生的最主要原因，在营养不良或饥饿状况下，肝脏谷胱甘肽减少，对药物的敏感性增加，甚至治疗剂量的对乙酰氨基酚也可引起暴发性肝衰竭。
3、代谢性
引起暴发性肝衰竭最常见的代谢性疾病是Wilson病，亦称为肝豆状核变性，可伴有溶血性贫血或溶血危象，角膜可有Kayser-Fleischer环，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平相对较低，有时可有视野模糊及无结石性胆囊炎。
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