重症石骨症容易诊断，轻型者有时诊断困难，确诊有赖于放射学检查及家族史。对于有视神经萎缩者，清晰的视神经管断层摄片或采用冠状加矢状CT扫描则能清楚地显示病变的部位及程度。石骨症的诊断依据为：
1.常在幼年发病，发育迟缓，因颅骨硬化而出现脑积水和慢性压迫性症状，如面神经麻痹、听力下降、视神经萎缩等，颅骨硬而脆，易发生骨折，骨折常呈横形，骨折后难以愈合，术中用刀切颅骨犹如削粉笔状。
2.病人可因造血障碍出现贫血、肝、脾及淋巴结增大，血清酸性磷酸酶升高。
3.身体其他部位的骨质的干骺端也存在相同的病变。
4.X线颅骨平片显示颅骨异常致密及增厚，内外板及板障合为一体，难以分辨。颅骨高度钙化，密度显著增高，颅窝变浅，垂体窝变小，额窦缩小，鞍背增生等。
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