近年来，全球进行的一些较大规模的多中心临床试验，包括脑出血超早期的止血治疗、早期强化降压治疗，对ICH的治疗进行了积极的探索。随着ICH继发性神经损伤的研究，ICH后脑水肿也再次引起重视。脑水肿是ICH患者病恶化和死亡的重要原因，抗脑水肿治疗成为ICH综合治疗中非常重要的环节，药物干预仍是脑水肿治疗的主要手段。
本文对脑水肿的危害、发生机制以及药物干预现状进行综述，并展望了ICH后脑水肿的潜在治疗方法。
1、脑水肿是ICH后重要的继发性损伤ICH后脑水肿是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因之一。脑水肿产生迅速，在ICH后1~2h即可出现，3~5d达高峰，1周后开始消退。ICH后组织损伤范围远大于血肿体积。头部CT和MRI神经影像学研究提示，ICH24h后的脑水肿体积已经超过血肿体积，72h后的脑水肿体积是血肿本身的3~4倍。ICH血肿扩大一般不超过24h，而ICH患者死亡高峰期在出血后3~7d显然与脑水肿的高峰期相一致。ICH后脑水肿导致的容积占位效应进一步扩大脑血肿的本身的危险，如高颅压、脑疝形成，是影响ICH患者生命及功能预后的独立危险因素。在适当的时间窗内制定合理有效地脑水肿防治措施是ICH治疗的重要环节。
2、血凝块的毒性作用是ICH后脑水肿的主要原因
ICH后脑水肿与血凝块本身有关，脑水肿严重程度与血肿体积呈正相关。随着凝血酶受体的发现，血凝块毒性作用理论得到广泛认可。ICH后脑水肿形成有3个明显的时间段。
1)超早期：ICH后最初数小时。主要机制是流体(静力学效应及血块开始回缩，血浆中液体成分外渗所致;
2)早期：ICH后(24~48h。主要机制是凝血酶被激活，通过凝血酶受体(也称蛋白水解酶受体)的介导，促进细胞毒性水中形成，进一步破坏血脑屏障的完整性导致血管源性脑水肿。
3)迟发性脑水肿：ICH后3d。主要机制是血肿内红细胞开始溶(解，大量血红蛋白及三价铁离子等降解产物沉积在脑实质，破坏膜性结构，促发自由基损伤以及强烈的炎性反应。3ICH后脑水肿的药物治疗
3.1渗透脱水疗法
3.1.1甘露醇分类为“渗透性利尿剂”，降低血液黏度、增加脑血流量以及通过自调节收缩微小动脉，从而降低颅内压。该药还有清除自由基等非渗透性作用。实际上，甘露醇通常用于外科手术、外伤、肿瘤引起的血管源性脑水肿以及恶性脑梗死。标准剂量：在处理颅内压增高或脑疝时，常用剂量为20%甘露醇(0.5～2g/kg)静脉注射，5～10min内完成，每4~6h给予。对颅内压的峰作用在注射后20~40min。血清渗透压目标值在300Osmol/L以上。每8g甘露醇可带出体内水分约为10mL。大剂量连续使用甘露醇、尤其血容量不足情况下可造成少尿、无尿、急性肾功能、衰竭。已有肾脏损害或曾患肾病者禁用，患有冠心病、心肌梗死、心功能不全者应慎用。一项关于甘露醇治疗ICH的随机对照临床试验，纳入发病6d内的幕上ICH患者128例，对照组63例，甘露醇组65例，主要终点是1个月时的病死率，次要终点是3个月时Barthel指数评分。结果表明，小剂量甘露醇(20%，100mL，每4h给药1次，疗程5d)对所有幕上ICH患者的“地毯式”治疗似乎未使ICH患者获益。根据ICH患者个体的出血部位、血肿体积、颅内压测定值计算甘露醇的总量，ICH后第1、2、3、4天，20%甘露醇125mL按照每4h给药1次使用可以获得最好的降颅压效果。在第5天以后根据患者颅内压情况临时应用，甘露醇使用时间最长不应该超过8d。有研究表明,ICH后早期应用甘露醇(6h内)可使血肿内渗透压升高而致体积增大,且颅内压的急剧下降有导致再出血的可能,故应慎重。
3.1.2甘油在通过血脑屏障和能量代谢上具有其他渗透剂没有的优势,降低了“反跳性”脑水肿的风险。临床上常用静脉滴注10%甘油盐水或10%甘油果糖,剂量为0.8~1.0g/(kg·d),滴速一般控制在2mL/min(甘油盐水)或4mL/min(甘油果糖),滴速过快或浓度过高可致溶血、血红蛋白尿,甚至急性肾功能衰竭。目前,仅有2个随机对照试验研究了甘油在ICH的应用。一项包括216例患者的研究,10%甘油400mL静脉给予4~6d,与对照组比较,病死率或6个月功能结局没有额外益处[8]。甘油的应用似乎对脑卒中短期存活率有效,需要进一步的大规模随机对照试验来检验其长期疗效。
3.1.3高渗盐水产生渗透性梯度,使脑组织中的水移入至血中。与甘露醇相比,高渗盐水可能在几个方面更适合降低脑水肿:(1)氯化钠可以完全被完整的血脑屏障清除,当血脑屏障完整时,钠几乎不能通过(系数接近1);(2)高渗盐水可以扩张血管容量,提高平均动脉压,改善脑灌注压;(3)高渗盐水还有调节炎症反应、神经兴奋和改善血氧等非渗透性作用[9]。关于脑外伤的小规模随机对照研究证实,高渗盐水降低颅内压作用比甘露醇更有效。2%或3%盐水静脉输注每小时1~2mL/kg。23·4%盐水静脉注射用于脑疝和顽固性颅压增高。高渗盐水的峰作用出现在用药后15min。治疗脑水肿时,血钠目标值在145~155mmol/L,如果临床需要,血钠可定在150~160mmol/L。高渗盐水对患者可能存在潜在危险,包括神经和周身两部分。神经并发症主要是由血清钠和渗透压迅速变化产生的昏迷、抽搐、桥脑中央髓鞘溶解、硬膜下血肿、以及“反跳性”脑水肿等。周身并发症有高钠血症、高渗性脱水、充血性心力衰竭、低钾血症、高氯性酸中毒、凝血异常、静脉炎、肾功能衰竭。因此,氯化钠液体加入乙酸钠,采用深静脉输注以及监测血钠、血钾、血氯、血渗透压和肾功能均必要。高渗盐水易产生高钠血症,而甘露醇引起低钠血症,两者交替使用可能更为合适。
3.1.4呋塞米抑制髓袢升支Na+-K+-Cl-的交换,增加钠和游离水的排出;还
可减少脑脊液(CSF)生成、提高血浆渗透压,对脑积水和脑水肿的治疗有益。呋塞米常作为脑水肿治疗的辅助或联合用药,很少单独使用。呋塞米的利尿作用迅速强烈、起效快,初始剂量为10~20mg,静脉推注,作用持续时间为2h。肾
功能不全时需要较大剂量。期或大剂量应用时,易出现电解质紊乱,高尿酸血长症、高血糖症等。甘露醇和呋塞米联合用药可减少用量,减少肾功能损害和电解质紊乱。
3.1.5白蛋白
白蛋白是构成血浆胶体渗透压的主要成分。白蛋白注射液能提高血浆胶体渗透压,使红细胞压积明显降低,产生血液稀释,从而有可能减轻脑水肿。理论上,输入10g白蛋白只能提高3×10-5mmol/L的渗透压,产生脱水的作用不大,而大剂量或较长时间应用还可能渗透到血脑屏障遭到破坏的组织间隙反而加重脑水肿。因此,在ICH治疗中并不常规推荐使用白蛋白。
3.2
3.2.1抗渗出治疗糖皮质激素其抗脑水肿作用与调节血脑屏障、减少CSF生成和增加CSF重吸收有关。糖皮质激素一直用于治疗脑肿瘤、部分颅内感染和脊髓损伤引起的血管源性水肿。地塞米松是应用最广泛的一种糖皮质激素,其半衰期相对长、盐皮质作用小。回顾性分析5个小规模的随机对照试验,包括206例患者,没有证据显示地塞米松降低ICH患者死亡危险,而不良反应发生率比对照组增加48%,包括感染、糖尿病恶化和胃肠道出血。目前,没有证据支持在ICH治疗中常规使用糖皮质激素[10]。
3.2.2 β-七叶皂甙钠
通过刺激肾上腺皮质发挥抗渗出、消肿胀及抗组胺和缓激肽等炎性介质的作用,并能恢复毛细血管的正常通透性、增加静脉张力、改善微循环以及促进脑功能恢复,其作用是氢化可的松的7~8倍,而且没有激素副反应。国内学者发现β-七叶皂甙钠与甘露醇联合应用,对ICH后脑水肿有明显治疗作用还能减少甘露醇的用量。不足之处是易出现静脉炎,局部疼痛。
3.2.3抑肽酶
有抑制激肽释放酶、减少缓激肽生成的作用,而激肽释放-激肽原-激肽系统在ICH血管源性水肿的产生中发挥重要作用。国内有研究将其用于ICH后脑水肿的治疗,取得较好效果。
4、ICH后脑水肿治疗的潜在药物:阻止血凝块的毒性。目前,ICH的抗脑水肿治疗主要针对的是已经形成的脑水肿,而阻断脑水肿的形成显然有可能成为脑水肿治疗的潜在靶点。ICH后脑水肿产生与血凝块的毒性作用有关,其核心成分是凝血酶和血红蛋白及其分解产物。
4.1直接凝血酶抑制剂 ICH后早期脑水肿系凝血酶介导所致,抑制凝血酶的毒性作用有望成为ICH脑水肿治疗的新策略。目前应用的直接凝血酶抑制剂有水蛭素和阿加曲班(argatroban)。水蛭素由于分子量较大及对纤溶系统的影响,主要用于ICH脑水肿机制方面的研究。阿加曲班是一种小分子直接型凝血酶抑制剂,已被美国食品药品管理局批准临床应用。它可与凝血酶活性中心可逆性结合,能有效抑制与血凝块结合的凝血酶,抑制能力较低分子肝素高1000倍,副反应少,很少伴有全身性抗凝效应。动物研究提示,静脉持续滴注阿加曲班可减轻ICH后脑水肿,72h后将水肿程度由44·6%降至14·3%,更重要的是,阿加曲班并不增加血肿容积。目前,尚无较大样本的临床研究。
4.2 血红蛋白及其相关产物抑制剂 铁是血红蛋白的主要降解产物,ICH后铁离子不断在脑内聚积导致铁超载,引起细胞毒性脑水肿、神经元变性和坏死。铁敏(deferox-aminemesylate)是一种铁离子螯合剂,通过去络合作用减少局部铁离子浓度,限制血红蛋白和铁离子介导的神经毒性作用,从而减轻脑水肿和迟发性脑损伤。去铁敏有希望作为神经保护剂用于ICH的治疗[11]。
4.3其他 依达拉奉是目前惟一临床证实有效的自由基清除剂,国内外均已上市,并广泛应用于脑梗死的抗自由基治疗。物实验表明,动依达拉奉不仅明显减轻ICH后脑水肿,还具有抑制炎性损伤、保护神经细胞、改善ICH神经功能缺损的作用[12]。小样本临床试验证实,炎性因子抑制剂塞来昔布(celecoxib)用于ICH的治疗安全有效。塞来昔布(400mg/d)7d,脑水肿体积明显小于对照组,脑血肿与脑水肿体积比值也明显小于对照组[13]。其他如金属蛋白酶抑制剂、兴奋性神经递质拮抗剂、纤溶酶原激活物等也都处于动物实验阶段,还有待临床试验的进一步证实。
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